Фитоэстрогены: «Натуральные» Модуляторы Селективных Рецепторов Эстрогена?

29.04.2014

 Амнон Бржежински, Айелет Деби

 

Факультет акушерства и гинекологии, Медицинский колледж Хадассах еврейского университета.

 

Фитоэстрогены – это дифеноловые соединения, которые содержатся в некоторых растениях, входящих в рацион питания человека. Самыми насыщенными источниками фитоэстрогенов являются соевые бобы и семена льна. Выявлено, что при высоком содержании фитоэстрогенов в рационе питания они действуют как агонисты/антагонисты эстрогенов в организме как животных, так и человека. Имеются эпидемиологические, лабораторные и клинические сведения о том, что фитоэстрогены, подобно определенным селективным модуляторам рецепторов эстрогена, обладают антипролиферативным действием на молочную железу, оказывают положительное влияние на профиль липопротеинов и плотность костей. Кроме того, исходя из результатов последних исследований, можно сделать вывод о том, что они ослабляют некоторые симптомы климакса. Эти сведения подвергаются глубокому анализу, и активно обсуждается положительное действие терапии на основе диеты с применением продуктов, насыщенных фитоэстрогенами, на женское здоровье.

ВВЕДЕНИЕ

 

Экзогенные эстрогены, принимаемые женщинами в период постменопаузы, вызывают быстрое ослабление климактерических симптомов, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Тем не менее, в большинстве европейских стран лишь 10-15% женщин в период постменопаузы регулярно применяют гормонозаместительную терапию (ГЗТ).

 

Женщины с неохотой прибегают к этой терапии главным образом из-за нежелательных побочных эффектов (таких как нерегулярные кровотечения) и аспектов безопасности (особенно из-за возможности риска рака молочной железы).

 

По этой причине в последнее время во всем мире прилагаются усилия к разработке препаратов, обладающих положительным действием ГЗТ при минимальном количестве побочных эффектов или рисков.

 

Любое гормональное лечение женщин в период постменопаузы преследует две цели: ослабление нежелательных симптомов климакса и менопаузы, а также предупреждение возникновения патологических метаболических процессов, которые могут привести к повышенной заболеваемости в пожилом возрасте.

 

Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), могут представлять собой новую альтернативу лечения в период постменопаузы. В данной работе будут представлены сведения о том, что пищевые фитоэстрогены – это группа веществ с SERM-подобным действием, которые можно рассматривать как альтернативу ГЗТ.

КЛАССИФИКАЦИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

 

Фитоэстрогены – общий термин для определения класса нестероидных веществ, которые получают либо из растений, либо в процессе метаболизма in vivo прекурсоров, присутствующих в некоторых растениях, употребляемых в пищу человеком.

 

Основные классы этих соединений - изофлавоны и лигнаны. Самыми насыщенными источниками фитоэстрогенов являются соевые бобы и семена льна. После употребления растительных изофлавонов и лигнанов в кишечнике под воздействием ферментов происходит метаболическая конверсия, которая приводит к формированию гетероцикличных фенолов. По своей структуре эти соединения схожи с эстрогенами и, согласно исследованиям, обладают слабой эстрогенной активностью, за что они и были названы фито(растительными)эстрогенами. Это название возникло задолго до открытия SERM.

 

Сегодня обнаружена большая степень структурного сходства с определенными SERM (например, ралоксифеном).

 

Действительно, фитоэстрогены оказывают как эстрогенное, так и противоэстрогенное действие, подобно SERM, в зависимости от концентрации циркулирующих эндогенных эстрогенов в крови, их количества и чувствительности рецепторов эстрогена. Впервые эстрогенное действие фитоэстрогенов было замечено при нарушениях репродуктивной функции у овец.

 

У животных в лабораторных условиях изофлавоны стимулируют гипертрофию матки, что указывает на их эстрогенную активность.

 

При введении вместе с эстрадиолом, генистеин (сильнодействующий изофлавон) проявляет антиэстрогенную активность, снижая маточный эстрадиол на моделях животных.

 

Недавно было замечено значительное повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, у женщин, которые придерживались диеты, насыщенной фитоэстрогенами. Это повышение можно рассматривать в качестве детерминанты эстрогенной активности.

 

Кроме того, было выявлено, что фитоэстрогены оказывают сильное эстрогенное и противоэстрогенное действие in vivo: подобно эстрогену, они связываются с рецепторами эстрогена и увеличивают синтез глобулина, связывающего половые гормоны клетками печени, при этом подобно антиэстрогенам, они ингибируют активность ароматазы и пролиферацию раковых клеток молочной железы.

ГЕОГРАФИЧЕСКИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОБОСНОВАНИЯ

 

Изофлавоны присутствуют почти исключительно в бобовых и фасоли. Лигнаны содержатся во многих злаках, фруктах и овощах. Высокой концентрацией лигнанов отличаются семена льна, более низкой – цельные зерна и семена. У вегетарианцев отмечается самый высокий уровень экскреции изофлавонов и лигнанов.

 

Фитоэстрогенами богата традиционная восточная кухня. Типичные блюда японской кухни характеризуются низким содержанием жира, большим количеством риса, соевых продуктов, рыбы и овощей. В крови и моче японских мужчин и женщин, придерживающихся традиционной японской диеты, присутствует очень высокая концентрация фитоэстрогенов, особенно изофлавонов.

 

Подсчитано, что народы Азии – Японии, Тайваня и Кореи - потребляют 20-150 мг изофлавонов в день. Эти высокие дозы связаны с потреблением соевых продуктов, таких как тофу (соевый сыр), мисо (соевая паста) и ферментированные или вареные бобы.

 

Согласно эпидемиологическим данным, японские женщины гораздо меньше жалуются на климактерические симптомы, особенно приливы, по сравнению с западными женщинами. Более того, в Японии отмечено гораздо меньше случаев возникновения рака гормонозависимых тканей, чем в западных странах. Среди жительниц Японии наблюдается очень низкая частота заболеваний раком молочной железы. Эта частота в значительной степени повышается с переходом к западноевропейской диете.

 Предполагается, что явно более низкая частота приливов и случаев рака молочной железы среди японских женщин обусловлена, частично, высокой концентрацией фитоэстрогенов. Недавно эта гипотеза нашла подтверждение в виде результатов исследования по схеме «случай-контроль»: у европейских женщин обнаружена обратная зависимость между уровнем в крови определенных фитоэстрогенов (особенно эквола) и риском рака молочной железы.

ФИТОЭСТРОГЕНЫ И РАК

 

Географическая вариативность распространения рака частично связана с различиями в рационе питания.

 Из результатов исследований были сделаны выводы о том, что потребление фитоэстрогенов (особенно в виде соевых продуктов) может способствовать относительно низкой частоте рака молочной железы, простаты и толстой кишки в таких странах как Китай и Япония.

 У лабораторных животных, которых кормили продуктами с добавлением сои, в значительной степени была ослаблена пролиферация опухолевых клеток молочной железы после введения канцерогенных веществ (таких как DMBA/диметилбензантрацен).

 

Кроме того, фитоэстрогены оказывают антипролиферативное действие на другие злокачественные клетки и ткани.

 

Выявлено, что генистеин ингибирует пролиферацию раковых клеток in vitro. Этот эффект обусловлен конкурентным ингибированием оккупирующих рецепторов эстрогена или ингибированием нескольких ключевых ферментов, особенно тирозинкиназы, которые задействованы в контроле пролиферации клеток и канцерогенезе. Активность протеинтирозинкиназы связана с клеточными рецепторами роста и дифференциации, стимулирующими факторами, и играют ключевую роль на протяжении этого пути сигнальной трансдукции.

 Так же было выявлено, что у людей генистеин в высокой концентрации оказывает антипролиферативное действие на линию раковых клеток MCF-7 молочной железы.

 Парадоксально, но факт: низкие концентрации генистеина стимулировали клеточный рост.

 

Недавно было обнаружено, что антипролиферативное действие генистеина наблюдается также в неэстрогензависимых клеточных линиях рака молочной железы (таких как MDA 231 и MDA 435).

ФИТОЭСТРОГЕНЫ И МЕНОПАУЗА

 

Климактерический и постменопаузальный период характеризуются возникновением вазомоторных симптомов, повышением риска остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. В азиатских странах наблюдается более низкая частота возникновения симптомов климакса, остеопороза и болезней сердца. Есть данные о том, что это обусловлено потреблением большого количества фитоэстрогенов.

КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ

 

У жительниц юго-восточной Азии, по сравнению с западными женщинами, снижена степень и частота вазомоторных симптомов, особенно приливов. Такая разница объясняется социальными и расовыми характеристиками, образом жизни, а также диетой.

 В последнее время важность диеты вызывает повышенный интерес. Выдвинута гипотеза о том, что этот феномен частично можно объяснить содержанием в рационе восточных женщин натуральных веществ с эстрогенным действием, таких как изофлавоны.

 

Было проведено очень мало контролируемых клинических исследований для обнаружения влияния фитоэстрогенов на климактерические симптомы.

 Д-р Бэрд и его коллеги не обнаружили какого-либо положительного воздействия соевой диеты на симптоматику менопаузы в четырехнедельном исследовании. Возможно, такое действие могло бы проявиться при более длительном эксперименте.

 Д-р Мёркис и его коллеги измерили показатели приливов в качестве детерминанты активности эстрогенов в ответ на диету, богатую фитоэстрогенами. Они обнаружили значительное снижение частоты возникновения приливов у тех женщин в период менопаузы, которые дополняли рацион соевой или пшеничной мукой в течение 12 недель. На шестой неделе были отмечены лучшие результаты после соевой диеты (например, сокращение числа приливов в день более значительное, чем после диеты с применением пшеничной муки).

 В более позднем исследовании д-р Альбертацци и его коллеги обнаружили, что соя была намного эффективнее по сравнению с плацебо в снижении среднего числа приливов в сутки после 4-х, 8-ми и 12-ти недель лечения. У женщин, принимавших сою, произошло снижение среднего числа приливов на 26% к 3-й неделе и на 33% к 4-й неделе. К концу 12-й недели у пациенток, принимавших сою, наблюдалось снижение ежедневных приливов на 45%, в то время как эффект от плацебо составлял 30%.

 

Кроме того, было изучено действие кратковременной терапии (в течение 12 недель) при помощи диеты, обогащенной фитоэстрогенами, на менопаузальные симптомы, уровень фитоэстрогенов в плазме и глобулин, связывающий половые гормоны. К исследованию были привлечены 145 женщин с жалобами на климактерические симптомы, которых распределили в случайном порядке на две группы: группу, которая будет придерживаться диеты, обогащенной фитоэстрогенами, и контрольную группу.

 У женщин первой группы приблизительно одну четвертую часть ежедневного количества калорий обеспечивали обогащенные фитоэстрогенами продукты, такие как блюда из цельных соевых бобов и льняного семени. Оба эти компонента известны содержанием высоких концентраций фитоэстрогенов (изофлавонов и лигнанов).

 У большинства женщин на фитоэстрогенной диете значительно повысились уровни фитоэстрогенов даидзеина и генистеина в сыворотке, что указывает на четкое соблюдение участницами режима диеты. У этой группы наблюдалось значительное ослабление показателей симптомов менопаузы (особенно приливов и сухости во влагалище), в то время как у контрольной группы результаты были менее выраженными.

 

После диеты, обогащенной фитоэстрогенами, наблюдалось значительное повышение показателей глобулина, связывающего половые гормоны, в то время как у контрольной группы эти показатели не изменились. Были сделаны выводы о том, что дополнение диеты женщин в период постменопаузы фитоэстрогенными продуктами в течение 12-ти недель (без каких-либо других дополнительных ограничений рациона) повышает уровень в сыворотке глобулина, связывающего половые гормоны, и может ослабить такие симптомы, как приливы и сухость во влагалище.

 

В продолжение программы данного исследования изучалось воздействие «фитохимического экстракта сои» (ФЭС) на клинические и метаболические параметры женщин в период постменопаузы (неопубликованные данные).

 ФЭС производится из соевой патоки путем концентрации и дегидратации соевой патоки в тонкоизмельченный сухой порошок без добавления каких-либо веществ несоевого происхождения.

 Капсула ФЭС (500 мг) содержала 1-2% комплекса фитоэстрогенов ~11 мг/г (даидзин 1343 мг/г, глицитин 441 мг/г, генистин 2142 мг/г, даидзеин 238 мг/г, генистеин 303 мг/г, ацетил-глицитин 334 мг/г).

 

Для исследования были отобраны в случайном порядке 50 женщин в период постменопаузы, которым назначили прием 4-х капсул в день (2 раза в день по 2 капсулы) ФЭС или плацебо. До начала исследования и через 3 месяца после его окончания были измерены симптомы менопаузы, уровни фитоэстрогенов и липопротеинов в сыворотке и концентрация дезоксипиридинолина (маркера резорбции костной ткани).

 

Согласно предварительным данным, потребление ФЭС вызвало значительное ослабление менопаузальной симптоматики и снижение общего холестерина. Воздействие на содержание DPD (дигидропиримидин дегидрогеназы) в моче было нестабильным.

ОСТЕОПОРОЗ

 

Частота развития остеопороза варьирует в зависимости от географических зон: у азиатских женщин эта болезнь встречается реже, чем у европейских. Однако, недостаточно данных относительно возможной роли фитоэстрогенов в метаболизме костной ткани.

 У крыс после овариоэктомии включение в корм соевых бобов предупреждает разрежение костей.

 

Есть сведения о том, что синтетические флавоноиды и соевый протеин предупреждают разрежение костной ткани у женщин в период постменопаузы.

 

Очевидна необходимость проведения дополнительных исследований для подтверждения особой роли фитоэстрогенов в предупреждении остеопороза.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

 

Существуют данные о том, что содержание в рационе фитоэстрогенов обуславливает более низкую частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в азиатских странах и среди вегетарианцев.

 

Сегодня имеется достаточно подтверждений тому, что насыщенная фитоэстрогенами диета оказывает положительное действие на профиль липопротеинов в сыворотке.

 Дополнительный прием соевого белка вызывает снижение холестерина у макак-резусов, в отличие от диеты, в которой из сои были удалены фитоэстрогены. У макак-самок соотношение ЛПВП: холестерин увеличилось на 50%, у самцов – на 20%.

 

Мета–анализ 38-ми опубликованных контролируемых клинических испытаний с употреблением соевого протеина в значительной степени подтвердил снижение среднего уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.

 

В недавнем исследовании женщин в период постменопаузы, принимавших капсулы с содержанием 20 мг фитоэстрогенов, было обнаружено снижение общего холестерина на 24% и повышение ЛПВП на 18% (не опубликовано). Видимо, способность фитоэстрогенов понижать уровень холестерина является не единственным их способом защиты сердечно-сосудистой системы.

 

В последнее время сообщается о том, что изофлавоны сои, подобно эстрогену, стимулируют коронарно-васкулярную реактивность у самок макак при атеросклерозе.

 

Кардиопротективное воздействие обогащенной фитоэстрогенами диеты требует дальнейшего обоснования результатами продолжительных контролируемых клинических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 

Согласно представленным в этой статье данным, фитоэстрогены, подобно SERM, оказывают как эстрогенное, так и антиэстрогенное действие, в зависимости от конкретной ткани и концентрации эндогенных эстрогенов в крови.

 

Биологическая активность фитоэстрогенов была продемонстрирована главным образом на животных и исследованиях in vitro, однако, по всей видимости, они оказывают физиологическое воздействие на людей.

 Наиболее убедительные данные о людях связаны с действием соевых протеинов на липиды, липопротеины и определенные злокачественные заболевания.

 Проверенные нами сведения подтверждают вывод о том, что фитоэстрогены относятся к тем пищевым факторам, которые защищают организм вегетарианцев от болезней сердца.

 

Небольшое эстрогенное действие наблюдалось в организме женщин в период постменопаузы, однако пока преждевременно заявлять о клинической ценности фитоэстрогенов в ослаблении симптомов ранней постменопаузы.

 

Результаты эпидемологических и in vitro исследований в плане ингибирующего действия фитоэстрогенов на раковые клетки молочной железы обнадеживают, однако экстраполировать их на клиническую практику следует с осторожностью.

 

Выявленное защитное действие фитоэстрогенов на ткань молочной железы следует изучить более тщательно при помощи продолжительных клинических испытаний.

 

Автор: Амнон Бржежински, Айелет Деби

Источник: Европейский журнал акушерства, гинекологии